Com os destinos de Izzie Stevens e George O'Malley pendentes no fim da quinta temporada da série, a nova temporada traz mais drama para as vidas dos jovens médicos do Hospital Seattle Grace.
Os membros da equipe do hospital encontram diferentes formas de superar a difícil crise que enfrentam.
Meredith e Derek consumam seu casamento, enquanto Cristina e Owen são instruídos a se abster de sexo.
Nervosos porque haverá dispensas no hospital, os residentes de Seattle Grace competem para sobreviver aos cortes.
Quando o pai de Meredith e Lexie volta ao hospital com problemas no fígado, depende de Meredith salvar a vida dele.
Os residentes de Seattle Grace e Mercy West competem por cirurgias e suas carreiras assim que começa o primeiro dia da fusão do hospital.
Depois que uma vítima de queimadura morre no meio de um Plantão caótico, a chefe e membro do conselho Jennings interroga os residentes para encontrar o culpado.
Quando o tec. de lab. do hospital tem um tumor inoperável em volta de sua espinha, ele procura o Dr. Derek Shepherd para fazer o impossível.
Uma doação generosa é oferecida ao Seattle Grace pelos pais do paciente de 10 anos da Dra. Arizona.
Quando Owen recruta sua colega veterana da guerra do Iraque como a nova cirurgiã cardiotorácica, Cristina questiona as habilidades da veterana.
Depois do dia de Ação de Graças, Natal e Ano Novo, Miranda recebe a visita de seu pai, que desaprova suas opções de vida.
Mark traz Addison de volta para Seattle para ajudar em um procedimento difícil com sua filha grávida.
Depois de saber do problema de Richard com a bebida, Derek o enfrenta. Izzie volta, esperando se reconciliar com Alex.
Assim que Derek começa em seu cargo de chefe interino, ele enfrenta um processo jurídico quando um paciente de Bailey e Meredith acorda no meio de uma cirurgia.
É Dia dos Namorados e os médicos precisam cuidar de dúzias de feridos após o desmoronamento do telhado em um restaurante romântico.
Em sua nova função como chefe, Derek restaura a série de conferências do hospital.
Quando o famoso cirurgião Dr. Harper Avery entra de repente, a equipe fica surpresa ao descobrir que um deles está relacionado a essa lenda.
Um paciente que precisa de uma cirurgia muito difícil vai para Seattle Grace e Richard e Owen disputam a oportunidade de resolver isso.
Uma paciente de Teddy quer dar um fim ao tratamento e à própria vida e procura a ajuda de Hunt.
Quando o irmão mais novo de Alex surge com uma hérnia, depende de Alex obter aprovação para a cirurgia pro bono.
Sloan volta ao apartamento de Mark, ela está entrando em trabalho de parto e Teddy, Mark, Callie e Arizona estão lá para ajudar no parto.
Bailey prepara a equipe com treinamento obrigatório de sensibilidade antes de admitir um paciente de 320 kg com problemas médicos graves.
Um paciente idoso admitido no Plantão por um problema no coração vê um rosto familiar, um amor perdido há muito tempo que também está no Plantão.
O hospital Seattle Grace é atingido por uma crise sem precedentes na sua história.
As habilidades cirúrgicas de Cristina e Meredith são colocadas à prova.