Dean é resgatado do inferno por um anjo chamado Castiel, com quem os Winchester constroem uma parceria para impedir que Lilith rompa os 66 selos e, assim, permitindo que Lúcifer ande sobre a terra livremente.
Após quatro meses no inferno, Dean reencontra Sam e Bobby. Mas não demora muito para que os três comecem a questionar o que tirou Dean do inferno e o que vai querer em troca.
Os Winchesters e Bobby Singer encontram os espíritos agressivos de pessoas que eles não puderam salvar.
Castiel envia Dean para uma viagem no tempo. Em 1973, Dean encontra os pais, conhece o avô e vai atrás de segredo que pode revelar a ligação dos Winchester com os caçadores.
Sam e Dean caçam criatura que transforma humano em canibais. Um caçador é infectado e os irmãos Winchester discordam sobre o que fazer com ele.
Sam e Dean enfrentam um metamorfo que se passa por criaturas de filmes clássicos como Drácula, o Lobisomem e a Múmia.
Sam e Dean investigam o mistério de homens que teriam morrido de medo. Dean é infectado com a doença e cabe a Sam e Bobby evitar que Dean morra e volte ao inferno.
Alguns dias antes do Halloween, Sam e Dean descobrem que uma bruxa está sacrificando pessoas para convocar um demônio perigoso que vai libertar Lúcifer.
Sam e Dean investigam um poço de desejos que torna as vontades das pessoas realidade. Os irmãos percebem mesmo com todos tão felizes o resultado final pode ser desastroso.
Sam, Dean e Ruby descobrem que Anna consegue ouvir os anjos. O demônio Alastair pretende usar os poderes dele contra os anjos.
Anna relembra o passado e Sam e Dean descobrem motivo de Castiel e Uriel desejarem a morte dela. Enquanto isso, Alastair se aproxima de Anna e dos irmãos.
Sam e Dean investigam aparição de um fantasma em uma casa abandonada. Situação se complica quando uma família se recusa a sair da casa e o filho é raptado pelas paredes.
Uma misteriosa morte atrai Sam e Dean para um caso que envolve mágicos. Substituído por um mais jovem, um deles fez um acordo para ter poderes de verdade.
Sam e Dean investigam uma série de assassinatos na antiga escola deles. O caso faz com que eles voltem ao tempo que passaram lá.
Sam e Dean investigam homens que inexplicavelmente espancaram as esposas. Os irmãos percebem que por trás dos assassinatos há uma sereia que assume diferentes formas.
Sam e Dean investigam cidade onde as pessoas estão enganando a morte. Eles descobrem que os Ceifadores desapareceram. Em busca de respostas, eles ficam cara a cara com Alastair.
Castiel e Uriel pedem que torture Alastair para obter informações. Alastair faz revelações chocantes para Dean. E Castiel começa a acreditar que há um traidor entre os anjos.
Em uma realidade alternativa, Sam e Dean não são irmãos e trabalham em um escritório de marketing. Após uma série de mortes, eles se juntam para resolver os assassinatos.
Sam e Dean descobrem histórias em quadrinhos sobre eles. Em busca de respostas, vão atrás do escritor para saber como ele sabe tanto. Além disso, Lilith tem plano para Sam.
Sam e Dean conhecem um irmão que o pai deles escondia. Os Winchester desconfiam que seja uma armadilha. E Dean fica enfurecido com revelações sobre o passado.
Dean e Sam procuram Castiel, mas só encontram o hospedeiro humano. Ele tem apenas uma lembrança de ser um anjo e quer voltar à vida normal. Mas, os demônios atrapalha os planos.
Dean e Bobby trancam Sam para que ele se desintoxique do sangue de demônio. Sam consegue fugir com ajuda inesperada e tem um grande embate com Dean.
Os irmãos se preparam para o apocalipse que se aproxima. Sam e Ruby tentam para matar Lilith. E Dean recebe conselho de Castiel e Zacarias para deter Lúcifer.